Моноклональные антитела в препаратах

Информация

Получение моноклональных антител

Этот процесс начинается с иммунизации животных, как правило, мышей. Для этого вводят специфический антиген, который синтезирует антитела против него. Затем у мыши удаляется селезенка и гомогенизируется для получения суспензии клеток. Она содержит B-клетки, продуцирующее антитело. Затем их смешивают с миеломой (мышиной плазмоцитомы), которая имеет непрерывную способность синтезировать себе подобных в культуре (опухолевые клоны).

Благодаря слиянию образуются гибриды опухолевых и нормальных клеток (гибридомы), непрерывно растущие и способные производить смесь антител заданной специфичности. Следующий шаг после получения гибридом — клонирование и отбор. В каждую лунку специального планшета помещают около 10 слитых клеток и культивируют их, проверяя на выработку специфических иммуноглобулинов. Гибридомы из лунок, содержащих нужные идентичные антитела (парапротеины), клонируют и вновь проверяют. Так делают 1-2 раза.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

В результате получают клетки, способные производить собственные иммуноглобулины только одной нужной уникальной специфичности. Далее клоны можно заморозить и сохранять. Или же культивировать, накапливать, привить мышам, где они также будут расти. Впоследствии полученные молекулы иммуноглобулина разными методами очищаются от посторонних примесей и используются для диагностики в лабораториях или терапевтического применения.

Важно отметить, что полученный с помощью гибридомы клеточный клон является мышиным иммуноглобулином, который при попадании в организм человека вызовет реакцию отторжения. Выход нашли благодаря рекомбинантным технологиям. Взяв фрагмент мышиного моноклона, соединили его с фрагментом человеческого иммуноглобулина.

Следующий шаг был сделан благодаря генной инженерии и связан с созданием, так называемых гуманизированных антител, на 90% гомологичных человеческому иммуноглобулину. От первоначального гибридомного мышиного моноклона осталась лишь маленькая часть от слияния клеток, которые отвечают за специфическое связывание. Они и используются в клинических испытаниях.

Антитела к СD5-иммуноконъюгат (СD5 Плюс) (ХОМА Corporation, США)

Антитела СD5-иммуноконъюгат представляют собой мышиные моноклональные антитела (IgG1), конъюгированные с рицином А иммунотоксином, являющимся мощным ингибитором белкового синтеза, что позволяет добиться более выраженной элиминации мишеневых клеток (V. H. Byers и соавт., 1990). Они специфичны в отношении молекулы CD5, которая экспрессируется на Т- лимфоцитах и определенной популяции В-лимфоцитов, принимающих участие в синтезе некоторых типов аутоантител (РФ и антитела к ДНК).

Strand и соавт. (1993) применили антитела к CD5 у 79 больных активным РА по следующей схеме: 0.20 мг/кг/день и 0.33 мг/кг/день (максимальная дневная доза 25 мг/кг/день). При этом 76 из 79 больных получили по крайней мере 4 дозы. При анализе результатов установлено, что клинический эффект развивается весьма быстро (к 8-му дню лечения) и более очевиден у больных с ранним (до 3.5 года), чем с поздним РА.

Моноклональные антитела в препаратах

Побочные эффекты проявлялись в основном конституциональными симптомами, небольшими отеками, сыпью, миалгиями и развивались сразу после введения антител. Их частота была выше при использовании высокой дозы препарата (0,33 мг/кг/день). В 6 случаях они явились причиной прекращения лечения. По мнению авторов, достоинством лечения антителами к CD5 является быстрое достижение и достаточно длительное сохранение клинического эффекта терапии.

Недавно N. J. Olsen и соавт, (1994) обобщили результаты многоцентрового исследования антител к CD5, в которое вошли 109 больных с ранним (менее 8 лет) РА. Установлено, что клинический эффект коррелировал со степенью снижения количества CD3 Т-лимфоцитов, однако в целом он был не очень выражен. Существенным ограничивающим фактором явился иммунный ответ на вводимые антитела.

По данным M. Wacholtz и соавт. (1992), введение антител к CD5 в дозе 0,1 мг/кг/день 4 больным волчаночным нефритом позволило достигнуть стойкой ремиссии у 1 больного и временного улучшения у 2.

Глава 3. Антитела на страже здоровья: применение в лабораторной и медицинской диагностике

Первые попытки осуществить внедрение элементов, синтезированных искусственным образом из животных клеток, были сопряжены с трудностями. Речь идет об исследованиях, проводимых в 1979 году Сташенко и Надлером. Они внедрили моноклональные антитела, синтезированные из клеток мышей. Элементы были направлены против антигенов, вырабатывавшихся на поверхности раковых структур.

Но в ходе процесса было выявлено, что мышиные моноклональные антитела связывались с опухолевыми фрагментами в незначительной степени. Организм же воспринимал их как чужеродные. В 1986 году появилось новое лекарство. Моноклональные антитела, содержащиеся в нем, способствовали купированию реакции отторжения трансплантата почек.

Это средство называлось «Ортоклон ОКТЗ». Оно обладало избирательным иммунноподавляющим воздействием. Медикамент отличался животным происхождением, синтезировался мышиными гибридомами, которые получались слиянием миеломы и В-лимфоцитов. Однако вскоре после того как медикамент вышел на рынок, стало понятно, что продолжительная терапия моноклональными антителами с течением времени теряет свою эффективность.

Это было обусловлено тем, что белки животных для человека являются иммуногенными. Другими словами, они воспринимаются организмом как чужеродные. Из-за этого у больных, которым производится введение мышиных антител, начинают образовываться антимышиные элементы человеческой природы (НАМА). Они обладают нейтрализующим действием.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

Моноклоны успешно вытесняют иммунные сыворотки. Гибридомы создали удивительные возможности в аналитике: их применяют как «микроскоп» с необычайно высоким разрешением. С их помощью можно обнаружить уникальные антигены, характерные для раковых клеток конкретных тканей, получить к ним моноклоны определенной специфичности и использовать для диагностики и типирования новообразований. Применяют их еще при лечении псориаза, рассеянного склероза, артритов, болезни Крона, раке молочной железы и многих других.

При псориазе

Для терапии псориаза тяжелых форм назначают прием системных глюкокортикостероидов (стероидные гормоны), влияющих на гормональный фон человека и подавляющих местный иммунитет. Моноклональные антитела при псориазе воздействуют исключительно на активные клетки псориатического воспаления, не подавляя иммунную систему полностью. Терапевтический эффект – снижение активности воспаления, нормализация деления клеток кожи и исчезновение псориазных бляшек.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите оказались эффективны в тех ситуациях, где другие средства не оказали лечебного действия. В европейских странах сегодня основным терапевтическим направлением при этом недуге являются такие препараты. Терапевтический курс длительный по времени, ведь лекарства действуют хоть и эффективно, но медленно. Из-за сложностей в диагностике артритов за лечебной помощью стоит обращаться как можно раньше, при первых же симптомах и подозрениях.

Для лечения рака

Для большого числа пациентов с онкологией фармпрепараты, в составе которых содержатся моноклоны, стали надеждой на выздоровление и возврат к нормальной жизни. Многие люди с крупными злокачественными опухолями тела, множеством опухолевых клеток и малоутешительными прогнозами после курса терапии почувствовала улучшение состояния. Моноклональные антитела для лечения рака имеют очевидные преимущества:

  1. Прикрепляясь к злокачественным клеткам, они не только делают их более заметными, но и ослабляют, нарушают их структуру. С ними человеческому организму бороться гораздо легче.
  2. Обнаружив свою цель, они способствуют блокировке рецепторов роста опухоли.
  3. Разработка антитела осуществляется в условиях лабораторий, где они намеренно соединяются с малым количеством радиоактивных частиц. Перенося эти частицы по организму, они доставляют их прямо к опухоли, где те и начинают действовать.

Более века врачи и ученые работали над тем, чтобы сделать из антител «магическую пулю» — высокочувствительный, точный и эффективный препарат для лечения пациентов. Осуществлению этой мечты способствовало открытие и получение моноклональных антител, которые точечно взаимодействуют с заданным антигеном. Некоторые препараты на основе моноклональных антител смогли стать настоящим золотым стандартом лечения.

Однако лечение — не единственное, для чего моноклональные антитела могут использоваться на практике. Сегодня существует множество биодиагностических методов, использующих в качестве инструмента моноклональные антитела.

Проточная цитометрия — важная методика, которая позволяет получать комплексную информацию о множестве клеток за раз. С помощью этого метода можно узнать размер клетки, содержание ДНК или РНК и многие другие параметры. И если в прошлом проточные цитометры себе могли позволить только крупные академические центры, то сейчас такое оборудование есть уже во многих больницах общего профиля.

Немного объясним суть методики. Суспензия клеток предварительно метится моноклональными антителами, сшитыми со светящейся меткой, и помещается в поток жидкости, пропускаемый через проточную ячейку. Исследуемые клетки выстраиваются в цепочку и в таком порядке пересекают пучок световых (обычно лазерных) лучей, служащих для анализа каждой отдельно взятой клетки.

Исходящий свет фокусируют при помощи оптической системы, а затем раскладывают на определенные компоненты. Полученные световые сигналы преобразуют в электрические импульсы и анализируют при помощи специального программного обеспечения. Таким образом, результат цитометрического анализа — определение состояния каждой клетки в образце с возможностью разделить образец на популяции клеток.

Спектр применения данной методики необычайно широк: ее используют в иммунологии, онкологии, цитологии, гематологии, фармакологии, сельском хозяйстве. В 1990-х годах, благодаря этому методу, осуществили сортировку индивидуальных хромосом, тетраном (гибридных гибридом, которые производят бифункциональные антитела) и др.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Огромный толчок развитию проточной цитометрии дало открытие гибридомной технологии и, как следствие, получение моноклональных антител к большому количеству антигенов как на поверхности клеток, так и в цитоплазме. Большинство клинических применений проточной цитометрии осуществляется именно с помощью моноклональных антител.

Так, получены коммерчески доступные антитела, которые позволяют определять поверхностные антигены лейкоцитов человека. Такие моноклональные антитела применяют для определения опухолей, лейкемий, диагностирования различных аутоиммунных заболеваний, исследования активации клеток иммунной системы: лимфоцитов, натуральных киллеров, моноцитов/макрофагов и др. [14].

Также важным шагом для изучения клеток стало получение моноклональных антител к различным фосфоэпитопам, поскольку информация о фосфорилировании белка нередко позволяет установить его функцию. Впервые фосфорилин-зависимые поликлональные антитела получили в 1981 году. Сейчас же наличие аналогичных, но моноклональных антител обеспечивает более эффективное изучение функционирования клеток.

Иммуногистохимия

Еще одним важным диагностическим методом, в котором используются моноклональные антитела, является иммуногистохимия. На всех тканях, в том числе и опухолевых, содержатся молекулы, служащие мáркерами той или иной ткани или популяции клеток. Окрашивание среза ткани моноклональными антителами позволяет определить тип опухоли и подобрать необходимое лечение.

Так же, как и в случае проточной цитометрии, метод гибридом позволил исследователям получить моноклональные антитела к различным тканевым и опухолеассоциированным антигенам, что способствовало широкому распространению метода иммуногистохимии. В XX веке иммуногистохимический анализ стали применять в диагностике онкологических заболеваний.

Сегодня такой анализ зачастую является обязательным для подтверждения первичного диагноза, особенно если лечение требует использования дорогостоящих лекарств. И хотя иммуногистохимия существует около 50 лет, до сих пор данную процедуру довольно сложно стандартизировать. Поэтому крайне важным в этой методике является использование моноклональных антител, которые обладают низкой вероятностью перекрестного взаимодействия с другими белками и возникновения неспецифических сигналов.

Антитела к ФНО-а

Разработано 2 типа антител к ФНО-a: 1) химерные (мышь/человек) моноклональные антитела (сА2), состоящие из константной области IgGk человека и Fv высокоаффинных мышиных антител к ОП-a человека; 2) рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к ОП-a.

Механизм действия антител связывают с их способностью нейтрализовывать ФНО-а во внутрисосудистом пространстве и синовиуме и тем самым подавлять развитие воспалительных реакций.

Создание химерных структур

С начала 90-х годов прошлого столетия стал использоваться новый метод производства моноклональных антител. На базе молекулярно-биологических технологий и рекомбинации ДНК были созданы химерные структуры. В них часть мышиной молекулы при помощи генно-инженерных методов заменялась участком человеческого происхождения.

Оставшийся фрагмент оставался животным. В связи с тем, что белковая последовательность на 75% состояла из структур человеческого происхождения, у пациентов, которым вводились гуманизированные моноклональные антитела, НАМА появлялись значительно меньше. Впоследствии были выпущены такие средства, как «Ритуксан» и «Мабтера», которые назначались при раке, «Ремикейд» – при болезни Крона, «Симулект» – для предотвращения отторжения трансплантата почек острого характера, «Реопро» – для профилактики острого инфаркта и стенокардии. Все эти медикаменты содержали химерные моноклональные антитела.

При псориазе, раке желудка и молочной железы средства стали выпускаться чуть позже. После разработки химерных структур существенно снизилась необходимость прибегать к помощи животных элементов. Однако в ряде случаев медикаменты с мышиными антителами назначаются вполне оправданно.

На сегодняшний день существует три одобренных медициной средства, содержащих животные структуры. К ним, в частности, относят уже известный препарат «Ортоклон ОКТЗ», а также средства «Бексар» и «Зевалин». Последние два – радиоактивно меченые мышиные антитела. В их функции входит транспортировка радиоизотопов к структурам лимфомы.

Моноклональные антитела в препаратах

Присутствие радиоактивной метки дает возможность использовать эти моноклональные антитела в незначительных количествах. В связи с этим иммуногенность, которая обусловлена животными последовательностями, в данном случае не настолько значима. Кроме всего прочего, присутствие в медикаментах только мышиных антител делает их несколько эффективнее.

Для первичной оценки переносимости и эффективности у 20 больных РА, резистентных к базисной терапии, препарат вводили по 10 мг/кг 2 раза или по 5 мг/кг 4 раза (общая доза 20 мг/кг) в течение 8 нед. (M. Elliot и соавт., 1993). Отмечена хорошая переносимость лечения, практическое отсутствие побочных эффектов и существенная положительная динамика клинических (индекс Ричи, утренняя скованность, счет боли, суставной счет, данные опросника состояния здоровья) и лабораторных (снижение уровня СРБ, САБ и ИЛ-6) показателей.

Анализ предварительных результатов повторных курсов лечения (из 7 больных 4 — закончили 4 повторных цикла терапии) свидетельствует о стойком клиническом эффекте, сохраняющемся в течение 12 мес. после введения 20мг/кг антител (M. Elliot и соавт., 1994). Недавно были подведены итоги многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования эффективности лечения (доза антител варьировала от 1 до 100 мг/кг/день), в которое вошли 73 больных РА.

Полученные результаты подтвердили мнение о том, что инактивация ФНО-а является высокоэффективным и нетоксичным методом лечения PA (M. J. Elliot и соавт., 1994). Создалось впечатление, что темпы клинического улучшения и его выраженность при лечении антителами были существенно выше, чем при лечении базисными противоревматическими препаратами.

В другом исследовании была продемонстрирована возможность повторных введений антител, которые эффективно подавляют обострения PA (M. J. Elliot и соавт., 1994). Установлено, что лечение антителами ИА-2 сопровождается выраженным снижением концентрации СРБ и САБ, коррелирующим со снижением уровня ИЛ-6 (M. J.

Глава 4. Фармацевтическая «аллея славы»: как антитела заняли лидирующие позиции на рынке лекарственных препаратов

В 1985 году, спустя всего лишь год после вручения Келеру и Мильштейну Нобелевской премии за разработку методики получения моноклональных антител, FDA одобрило самое первое лекарство на основе мышиного моноклонального антитела — муромонаб, или OKT3 [15]. Свое название оно получило от сокращения его изначального длинного названия — MURine MONoclonal AntiBody targeting CD3, что переводится как «мышиное моноклональное антитело, распознающее CD3».

Антитело взаимодействовало с особой молекулой CD3 на поверхности T-лимфоцитов, которая важна в том числе и для развития реакции отторжения трансплантированного органа (например, почки). Соответственно, блокируя CD3, можно добиться лучшего приживания органа в организме реципиента. Однако впоследствие у этого препарата выявилось множество побочных эффектов, которые были вызваны ответом иммунной системы пациента на чужеродные мышиные белки, поступающие в организм человека вместе с препаратом [16].

Сейчас практически все препараты основаны на так называемых химерных или гуманизированных антителах. В химерных антителах участки, которые непосредственно распознают антиген, имеют мышиное происхождение, а остальная (и бóльшая) часть антитела — человеческое. А в гуманизированных антителах доля мышиного материала еще меньше, и поэтому они еще реже вызывают негативные реакции со стороны организма пациента.

Помимо моноклональных, существуют также и другие типы антител [10]. Рассмотрим их поподробнее.

  1. Fab-фрагменты моноклональных антител — это не антитело целиком, а лишь его антиген-распознающий фрагмент. Использование такой конструкции позволяет уменьшить размер молекулы, поэтому антитело становится маленьким и юрким, способным проникать к труднодоступным мишеням. Fab-препараты — самый «старый» класс терапевтических средств на основе фрагментов антител. Восемь препаратов, проходивших клинические испытания до 1995 года, были основаны на применении Fab. Первым из них стал абциксимаб (торговое название «РеоПро»), используемый для предотвращения тромбообразования в коронарной артерии [17]. Внедрение в 1994 году на рынок этого антитела, следом за препаратом муромонаба ОКТ3, удвоило ежегодный доход от продаж препаратов моноклональных антител в два раза — с $60 млн до $123 млн. [18]. Также существуют еще два моноклональных Fab-препарата, одобренных для лечения (ранибизумаб и цертолизумаб), и поликлональные Fab-агенты (CroFab, DigiFab и Digibind).
  2. Биспецифические моноклональные антитела — искусственные антитела, которые могут связываться сразу с двумя различными антигенами. Такие антитела обладают высоким цитотоксическим потенциалом, то есть способностью эффективно уничтожать целевые клетки, и возможностью распознавания труднодоступных и/или внутриклеточных мишеней [19]. Сейчас в продаже имеется несколько препаратов на основе биспецифических антител, коммерческий успех прогнозируют относительно новому антителу — эмицизумабу (торговое название «Хемилибра»). Это лекарство используется для предотвращения или уменьшения частоты кровотечений у взрослых и детей с гемофилией А. Препарат был одобрен FDA в ноябре 2017 года. Финансовые аналитики возлагают на данный препарат большие надежды: предполагается, что к 2022 году ежегодные продажи «Хемилибры» достигнут примерно $4 миллиардов.
  3. Конъюгированные моноклональные антитела — это антитела, «сшитые» с лекарственным цитотоксическим препаратом или радиоактивной меткой. Такие антитела могут более избирательно уничтожать целевые клетки-мишени (например, раковые), не повреждая при этом здоровые. В середине прошлого года в продаже появился новый препарат этого класса для лечения лимфобластного лейкоза — инотузумаб («Беспонса»). В 2018 году ожидают регистрацию и выход на рынок двух новых препаратов на основе таких антител: сацитузумаба для лечения позднего метастатического рака молочной железы и мирветуксимаба для лечения рака яичников. Также в 2018 году должны сообщить результаты клинических испытаний еще двух препаратов: глембатунумаба для лечения метастатического рака молочной железы и опортузумаба для лечения рака мочевого пузыря.
  4. Fc-слитые белки состоят из Fc-фрагмента антитела, «сшитого» с терапевтическим пептидом или белком [20]. С помощью Fc-фрагмента антитело может цепляться за Fc-рецепторы, расположенные на некоторых иммунных клетках. На этой особенности и основывается одно из самых ценных преимуществ Fc-слитого белка. Ведь таким образом можно значительно увеличить время циркуляции в плазме крови сшитого с ним терапевтического агента, что приводит к повышению эффективности препарата. Первым препаратом этого класса стал этанерцепт («Энбрель») — конъюгат рецептора фактора некроза опухоли и Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина. Препарат блокирует фактор некроза опухоли и используется для лечения различных аутоиммунных заболеваний, в частности, ревматоидного артрита [21]. Он был одобрен для использования в 1998 году. В 2010 году его глобальные продажи достигли $7,3 млрд, что оказалось выше уровня продаж некоторых наиболее успешных препаратов на основе моноклональных антител: бевацизумаба ($6,9 млрд), ритуксимаба ($6,8 млрд) и инфликсимаба ($6,5 млрд) [22].

Моноклональные антитела в препаратах

Лидирующие позиции на рынке пока остаются за классическими моноклональными антителами. По данным 2014 года, из 47 препаратов на основе моноклональных антител, одобренных и продаваемых на тот момент в США и Европе, 31 является полноразмерным моноклональным антителом [23]. Один препарат — это биспецифическое антитело, три — конъюгированные антитела, три — Fab-антитела и девять — Fc-слитые белки (табл. 1).

В последние годы темпы развития рынка моноклональных антител непрерывно растут. В 2015 году глобальный доход от продаж таких препаратов составил чуть менее $90 млрд — это почти 60% от общего объема продаж всех биофармацевтических продуктов. При этом шесть из десяти самых продаваемых биофармацевтических продуктов в 2015 году оказались моноклональными антителами [24].

Известно, что по состоянию на 31 октября 2016 года на рынках США и Европы существует уже 71 препарат на основе моноклональных антител [25]. Также в 2010 году одобрили 10 новых препаратов для использования на территориях США и Европы. По состоянию на 1 декабря 2017 года девять терапевтических моноклональных антител проходят регуляционные тестирования, и сведения об их использовании станут известны в конце 2018 года.

Humira, Remicade, Enbrel, Rituxan, Avastin и Herceptin являются шестью самыми продаваемыми препаратами на основе моноклональных антител (рис. 9). Расскажем поподробнее про каждый из них.

Динамика продаж коммерческих препаратов моноклональных антител

Рисунок 9. Динамика продаж коммерческих препаратов моноклональных антител. Сравнение уровня продаж препаратов шести моноклональных антител по сравнению с препаратами рекомбинантных белков Avonex и Rebif в период с 2006 по 2015 год. В 2016 году доход от продажи каждого из шести препаратов превышал $6,5 млрд.

[24]

«Хумира» (адалимумаб)
— это антитело, которое связывается с молекулой фактора некроза опухолей (TNF) и таким образом уменьшает воспаление. Препарат используют для лечения ревматоидного артрита [21], псориаза [26], болезни Крона и других аутоиммунных заболеваний. В 2015 году объемы продаж этого препарата составили $14 млрд, что сделало его самым продаваемым лекарством. «Ремикейд» (инфликсимаб) и «Энбрель» (этанерцепт) — также препараты на основе антител, связывающихся с молекулой TNFα. Ввиду того, что эти препараты вышли на рынок несколько позже Humira, их объемы продаж несколько меньше: около $8 млрд каждого.
«Ритуксан» (ритуксимаб)
— антитело, связывающееся с белком CD20, который экспрессируется только на поверхности В-клеток. Кроме того, более 90% В-клеточных неходжкинских лимфом также экспрессируют CD20. Препарат буквально убивает бóльшую часть В-лимфоцитов. Казалось бы, это чрезвычайно вредно для организма, ведь В-лимфоциты — важные игроки иммунной защиты. Однако не стоит забывать, что бóльшая часть В-клеток в крови пациентов — это опухолевые клетки. Избавляясь от них, мы даем организму шанс начать производить новые здоровые клетки, и уже через 12 месяцев уровень В-лимфоцитов полностью восстанавливается.

Классические методы лечения неходжкинской лимфомы, такие как химиотерапия и радиационная терапия, обладают высокой токсичностью, а также низкопецифичны в отношении опухоли, так как уничтожают большое количество здоровых клеток. Тогда как терапия антителами более избирательна и менее разрушительна для организма [27]. Получение ритуксимаба, менее агрессивного и более щадящего препарата, стало важной вехой развития медицины и позволило вывести лечение онкологических пациентов на качественно новый уровень. Именно поэтому в 1997 году ритуксимаб одобрили для лечения B-клеточной неходжкинской лимфомы, а в 2010 — в качестве поддерживающей терапии после первичного лечения фолликулярной лимфомы. Ритуксимаб находится в перечне основных лекарственных средств ВОЗ, в списке наиболее важных лекарств, необходимых в базовой системе здравоохранения. Для некоторых заболеваний (таких как гранулематоз с полиангитом и микроскопический полиангит) лечение ритуксимабом является единственным одобренным FDA. Ритуксимаб также активно используется в лечении ревматоидного артрита в комбинации с метотрексатом, что у половины пациентов приводит к улучшению симптомов в течение полугода. Если же пациенты принимают только метотрексат, то улучшение наблюдается лишь у 18%.

«Авастин» (бевацизумаб)
— моноклональное антитело, блокирующее работу эндотелиального фактора роста A (VEGF-A). В 1989 году Наполеон Феррара, молекулярный биолог, работавший в лаборатории корпорации Genentech, обнаружил молекулу VEGF (Vascular endothelial growth factor) — белок, который способствует росту сети кровеносных сосудов (ангиогенезу). В 1993 году Феррара показал, что блокирование работы VEGF специфическими моноклональными антителами приводит к резкому замедлению роста различных опухолей. Его исследования подтверждали ранее предложенную гипотезу Иуды Фолькмана, в которой говорилось, что остановка ангиогенеза может быть эффективным путем борьбы с опухолями, поскольку они начинают получать меньше питательных веществ и погибают. Стало понятно, что необходимо получить препарат, который будет блокировать молекулу VEGF. Это привело бы к ингибированию разрастания сети кровеносных сосудов вокруг опухоли, и та, не получая достаточного кровоснабжения, перестанет расти и метастазировать.

И вот, интенсивная работа исследователей принесла свои плоды — было получено несколько моноклональных антител, распознающих фактор VEGF-A. Каждое из этих антител связывалось с различными участками, или, говоря научным языком, эпитопами, молекулы VEGF-A [28], [29]. Но лишь одно антитело оказалось способным распознавать и нейтрализовывать все изоформы этой молекулы. На его основе и был разработан препарат бевацизумаб — первый клинически используемый ингибитор роста кровеносных сосудов. Важность и революционность данного препарата заключается в том, что до его получения не существовало лекарств, нацеленных на прямую борьбу с ангиогенезом. В 1997 году начали проводить первые клинические испытания «Авастина» (торговое название бевацизумаба), а в 2004 году в США было получено одобрение для использования этого препарата в комбинированной терапии по лечению метастатического рака толстой кишки.

Позже «Авастин» стали использовать для лечения и других опухолей. Добавление его к стандартной химиотерапии 5-фторурацилом увеличивает продолжительность жизни пациентов. Также применение «Авастина» совместно с 5-фторурацилом существенно удлиняет промежуток времени, в течение которого опухоль увеличивается до первоначальных размеров. И, самое главное, «Авастин» совместно со стандартной химиотерапией уменьшает размеры самой опухоли: 45% против 35%.

«Герцептин» (трастузумаб)
— это антитело, которое связывается с молекулой Her2/neu и блокирует ее. Если Her2/neu присутствует на клетках в избыточном количестве, это зачастую приводит к развитию рака молочной железы.

Гуманизированные моноклональные антитела (CDP571 lgG4; Celltech, Великобритания)

Проведено двойное слепое контролируемое испытание антител CDP571 у 36 больных PA (E. C. C. Rankin и соавт., 1994). Больные были рандомизированы на несколько групп в зависимости от доз антител (0.1, 1.0 и 10 мг/кг антител) или плацебо. Положительный клинический эффект проявлялся в течение первой недели после введения препарата, нарастал при увеличении дозы и длился 8 нед.

O. Williams и соавт. (1994) показали, что сочетанное введение антител к ФНО-а и антител к CD4 вызывает существенно более выраженное подавление экспериментального коллагенового артрита, чем введение только антител к ФНО-а. Эти результаты могут иметь очень важное значение для разработки подходов к комбинированной терапии РА.

Цена

Препарат

Доза

Цена

Стелара

45 мг (одна доза)

158000-224500 р.

Ремикейд

100 мг (одна доза)

41000-55000 р.

Хумира

40 мг (одна доза)

49000-68000 р.

Симпони

50 мг (одна доза)

61000 р.

Антитела к CD54 (ICАМ-1 (BIRRR1. Boehringer Ingelheim, Германия)

Схема строения моноклональных антител

Проведена I/II фаза испытаний моноклональных мышиных антител к ICAM-1 (A. Kavanaugh и соавт., 1994) у 32 больных РА. Препарат ввводили внутривенно в течение 5 или 1-2 дней. В группе 5-дневного режима к 8-му дню улучшение наблюдалось у 13 из 24 больных. У 3 пациентов эффект сохранялся до 90-го дня. Побочные явления наблюдались у большинства больных, но были умеренными и включали лихорадку, головные боли, тошноту. Недавно появились сообщения об определенной эффективности терапии у 7 из 10 больных ранним РА (давность заболевания меньше 1.5 года).

Интересно, что у 3 больных клиническое улучшение сохранялось длительное время (5-8 мес.) после завершения лечения, а у 1 пациента удалось добиться развития длительной ремиссии (более 5 мес.) (A. Kavanaugh и соавт., 1994). В целом в группе больных с ранним РА степень клинического улучшения была выше, чем у больных с поздним, рефракторным к предшествующей терапии PA (A. Kavanaugh и соавт., 1994).

Е.Л. Насонов

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Опубликовал Константин Моканов

Оцените статью
Полезный справочник